A metadona é um agonista forte dos recetores opióides, principalmente do recetor μ. Apresenta ainda alguma atividade nos recetores κ e δ, sendo que todos esse encontram acoplados à proteína G inibidora (Infarmed, 2015). A ativação de recetores opióides presentes nos canais de cálcio dos neurónios pré-sinápticos leva à hiperpolarização do terminal, através da abertura de canais de potássio ou fecho de canais de cálcio. Como estão hiperpolarizados, esses neurónios estão menos propensos a efetuar sinapses. Nos neurónios pós-sinápticos, a hiperpolarização causada pela alteração do fluxo iónico leva à diminuição extensa da resposta quando ele recebe um estímulo excitatório do neurónio nociceptivo de primeira ordem. Posto isto, é simples compreender que este mecanismo é responsável pelo efeito analgésico da metadona (assim como de outros opiáceos), na medida em que inibe as vias ascendentes da dor, altera a perceção e resposta da dor (efeito dissociativo) e provoca depressão do SNC. A depressão respiratória pode também ocorrer devido ao bloqueio do centro respiratório para pCO2 (Couper et al., 2005).

Tal como muitas outras substâncias básicas, a metadona atua sobre os mastócitos e promove a libertação de histamina por um mecanismo não imunológico.

Como muitas substâncias básicas, a metadona entra nos mastócitos e liberta histamina por um mecanismo não imunológico. Este facto é responsável pela dependência associada a esta droga (Infarmed, 2015).